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決戰PD-1:中國泛腫瘤市場最大藥

海南七星彩开奖结果 www.xhwhv.com 2019-06-05 09:58:56 來源:海南七星彩开奖结果 作者:斯嘉麗 打印 字號:  

中國前四大實體瘤(肺癌、胃癌、肝癌、食管癌)均可用抗PD-1治療。國信研究預計,國內抗PD-1產品的有效市場空間超過400億元。

摘  要

抗PD-1免疫治療,將顛覆腫瘤治療范式

抗PD-1治療是廣譜抗腫瘤藥,免疫腫瘤學聯合治療將深刻改變腫瘤治療范式和臨床實踐,一線聯合治療方案具有患者整體生存獲益最大化的潛力。未來的研發方向包括頭對頭優效、協同增效或逆轉耐藥、晚期一線免化療方案等;全球研發進度靠前的新靶點、新分子、新方案,具備全球臨床開發和商業化價值。

PD-1臨床開發,應占領中國特色適應癥

中國癌癥疾病譜不同于西方,前四大實體瘤(肺癌、胃癌、肝癌、食管癌)均可用抗PD-1治療,我們預計中國抗PD-1治療核心適用人群總計204萬人。臨床開發的重點是四大適應癥晚期一線聯合治療方案,小適應癥可以作為快速市場準入通道或適應癥差異化策略。目前國內廠商首先獲批的均為小適應癥,后續適應癥的注冊申請已開始提交;注冊臨床試驗結果也將陸續揭曉,預計將在啟動后T+3年結果讀出。在部分中國特色適應癥中,國內廠商有望通過國際多中心臨床試驗實現中美多地的監管批準、市場準入與商業化銷售。

PD-1商業化,定義中國腫瘤市場新高度

我們認為國內市場抗PD-1產品的合理定價范圍應在10-15萬元人民幣/人年,預計國內有效市場空間超過400億元,醫保準入后樂觀情形可達100億美元。PD-1將成為中國腫瘤領域的最高標桿,多個國內重磅新藥和超級重磅新藥,均有望在上市6-7年后達到巔峰銷售額。我們預計在2+4+X的競爭格局中,4家國內領先廠商將占據主要市場份額。如果順利投產,2020年起產能和成本將不再成為主要瓶頸;市場競爭出現后爬坡曲線可能會出現分化,我們認為應該更加關注商業化銷售的綜合實力。

風險提示:注冊臨床試驗失敗,或臨床開發進度慢于預期;創新藥醫保準入談判降價幅度超預期,市場準入速度慢于預期,實際報銷幅度低于預期;企業商業化生產和銷售能力的擴張速度慢于預期。

投資建議:重點關注領先廠商和加速追趕的后續廠商

正  文

核心觀點:PD-1將成為泛腫瘤市場最大藥

免疫腫瘤學介紹與展望:

R26; PD-L1與PD-1結合后負調控T細胞免疫功能,是外周T細胞抑制性免疫檢查點;阻斷PD-1/PD-L1信號通路,可以恢復T細胞免疫功能,識別和殺傷腫瘤細胞。免疫腫瘤學(又稱腫瘤免疫治療)是一種全新的抗腫瘤治療范式。

R26; 抗PD-1治療并不是萬能神藥,在不同腫瘤中的單藥療效存在差異,且缺乏有效的生物標志物;除了抗腫瘤療效之外,還存在腫瘤疾病超進展和免疫相關不良事件的可能性。

R26; 抗PD-1治療是廣譜抗腫瘤藥,可用于多種惡性實體瘤和部分血液瘤,而且可以與化療、放療、靶向、抗血管等聯合,成為腫瘤治療領域的基石;我們認為免疫腫瘤學聯合治療將深刻改變腫瘤治療范式和臨床實踐,一線聯合治療方案具有患者整體生存獲益最大化的潛力。

R26; 腫瘤免疫學未來的研發方向,包括頭對頭優效、協同增效或逆轉耐藥、晚期一線免化療方案等;全球研發進度靠前的新靶點、新分子、新方案,具備全球臨床開發和商業化價值。

二、臨床開發策略分析:

R26; 中國癌癥疾病譜顯著不同于西方,抗PD-1治療在中國適應癥更廣;我們預計中國抗PD-1治療核心適用人群總計204萬人,其中前四大實體瘤均可用抗PD-1治療;未來抗PD-1治療范圍還有望進一步擴容。

R26; 國內臨床開發策略:我們認為重點是四大關鍵適應癥(肺癌、胃癌、肝癌、食管癌)晚期一線聯合治療方案,小適應癥可以作為快速市場準入或適應癥差異化策略。

R26; 國內注冊審批進度:目前已有2家國外廠商及3家國內廠商的5個產品、6個適應癥獲得NMPA監管批準;其中2家國外廠商均已獲批大適應癥(非小細胞肺癌),3家國內廠商均為小適應癥(黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤)。國內廠商后續適應癥的注冊臨床試驗結果將陸續揭曉,我們預計將在啟動后T+3年結果讀出、并將用于支持注冊申請。

R26; 全球臨床開發策略:在中國特色適應癥(食管癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌)中,國內廠商可以通過一項以中國患者為主的國際多中心臨床試驗,有望實現中美多地的監管批準、市場準入與商業化銷售。

三、商業化價值分析:

R26; 產品定價:我們認為國內市場抗PD-1產品的合理定價范圍應在10-15萬元人民幣/人年;進口產品贈藥后年治療費用仍然偏貴,已上市國產產品年治療費用僅10-20萬元/人年,顯著低于進口產品。密切關注2019年醫保談判準入結果及各家廠商的價格調整策略;我們認為醫保準入的宏觀影響總是有利于創新藥,巔峰銷售額和折現價值都有望進一步提升。

R26; 全球市?。?018年PD-1/PD-L1同靶點產品銷售額合計突破150億美元;預計2019年合計有望突破200億美元,全球巔峰銷售額合計將超過300億美元,是迄今為止全球腫瘤領域的最大靶點通路和最高標桿。

R26; 國內市?。何頤竊ぜ乒謨行諧】占涑?00億元,醫保準入后樂觀情形可達100億美元;PD-1將成為中國腫瘤領域的最高標桿,誕生多個國內重磅新藥(10億元人民幣以上)和超級重磅新藥(50億元人民幣以上),最大單一品種巔峰銷售額很有可能突破100億元。

R26; 爬坡曲線:2015年以來,藥政和醫保體系改革接軌,患者和醫生對創新藥的認知和接受程度提高,中國已開始在全球創新藥市場中占據相當份額,并將成為未來中國醫藥市場進一步擴容的主要驅動力。中國創新藥產品爬坡曲線大大加快,我們預計國產PD-1產品有望在上市6-7年后達到巔峰銷售額。

R26; 競爭格局:我們指出中國市場的競爭格局是2+4+X;高度激烈的臨床開發競爭,反而會導致商業化競爭程度相對有限。領先廠商在臨床開發中的時間進度領先優勢,將逐步轉化為商業化銷售中的市場份額領先優勢;后續在研廠商仍有機會。

R26; 商業化生產:4家國內領先廠商,2019年產能相對處于緊平衡狀態;如果在建產能都能按計劃順利投產,2020年起產能和成本將不再成為主要瓶頸。

R26; 商業化銷售:2019年商業化銷售壓力不大,自然銷售即可實現預期;2020年起需要更加關注銷售策略及其預期;市場競爭出現后銷售策略和銷售能力的差異開始逐步體現,我們認為應該更加關注商業化銷售的綜合實力。

中國抗PD-1治療市場投資策略

重點關注領先廠商:領先廠商在臨床開發中的時間進度領先優勢,將逐步轉化為商業化銷售中的市場份額領先優勢;我們預計在2+4+X的競爭格局中,4家國內領先廠商將占據主要市場份額。

投資策略:動態調整巔峰銷售額預期和產品估值

R26; 對于4家國內領先廠商,可以按照或參考已上市產品模型(P=1、D=1)給予合理的管線估值:上市產品估值(Vm)=巔峰銷售額(PS)×估值倍數(M)

R26; 我們認為,對于率先上市的國內抗PD-1創新藥,在上市6-7年后達到巔峰銷售額、經營性現金流利潤率大于50%的折現假設下,可以給予5x巔峰銷售額的估值倍數(M=5);

R26; 需要注意的是,應該站在全球研發圖景中,綜合注冊臨床試驗結果讀出、商業化生產和銷售綜合能力等各方面事件信息,動態調整各家廠商的巔峰銷售額預期和產品估值;

積極關注加速追趕的后續在研廠商:中國實體瘤種類多、患者多、治療方案多、抗PD-1治療市場大,我們認為后續在研廠商仍然存在合適的臨床開發策略和商業化機遇,但具體適應癥的臨床開發時間窗是有限的。

投資策略:產品研發進展決定價值顯化過程

R26; 由于資本市場對后續在研廠商的關注度較低、缺乏預期或者預期很低,抗PD-1產品的聯合用藥方案、適應癥布局、臨床進展、注冊申請,都有可能成為股價表現的催化劑;

R26; 對于已經啟動多個大適應癥注冊臨床試驗的廠商而言,可以合理預期巔峰銷售額和管線估值:

在研產品估值(Vd)=巔峰銷售額(PS)×估值倍數(M)×成功概率(P)×折現因子(D)

需要注意的是,應該根據me-too新藥風險守恒規律及商業化價值規律,適當調整參數M、P、D;

R26; 如果在研產品最終順利獲批上市,在研產品的價值顯化過程將成為股價的持續驅動因素,而研發注冊進展速度(決定折現時間長短)、適應癥布局(決定巔峰銷售額高低)是過程中的核心變量。

抗PD-1免疫治療:顛覆腫瘤治療范式

PD-1/PD-L1信號通路是腫瘤免疫抑制的主要機理 

T淋巴細胞是適應性免疫系統的重要組成部分,具有免疫識別、免疫應答、免疫調控、免疫記憶等多種功能。T細胞表達許多重要的膜蛋白免疫分子,其中PD-1(程序性死亡受體1,CD279)蛋白,屬于免疫球蛋白超家族中CD28家族,其內源配體(PD-L1、PD-L2)屬于B7家族。PD-L1與PD-1結合后負調控T細胞免疫功能,因而被稱為免疫檢查點(immune checkpoint),也是最重要的外周T細胞抑制性免疫檢查點。

正常人體組織中低表達PD-L1,以維持免疫耐受、避免自身免疫反應。惡性腫瘤細胞具有較多的全基因組突變和新抗原,T細胞浸潤到腫瘤組織中能夠識別;但腫瘤細胞通過高表達PD-L1(或釋放PD-L1可溶性變體、外泌體)抑制T細胞免疫功能,形成免疫抑制型腫瘤免疫微環境(tumor immune microenvironment,TIME)。通過抗PD-1或PD-L1抗體阻斷PD-1/PD-L1信號通路,可以恢復T細胞免疫功能,識別和殺傷腫瘤細胞。這種機理稱為免疫腫瘤學(immuno-oncology,I/O,又稱腫瘤免疫治療),是一種全新的抗腫瘤治療范式。

腫瘤免疫微環境不同,抗PD-1治療療效存在差異

匯總分析顯示,抗PD-1治療在不同腫瘤中的療效存在差異:

R26; 腫瘤突變負荷(tumor mutationburden,TMB)較高的實體瘤(如黑色素瘤、錯配修復缺陷結直腸癌)中,單藥客觀響應率(ORR)在30-50%之間

R26; 多數實體瘤中,單藥ORR在10-30%之間,具備單藥或聯合治療的開發潛力

R26; 部分實體瘤中TMB較低,單藥ORR<10%,開發難度較大

但前瞻性臨床試驗結果顯示,TMB并不能成為較好的療效和預后的預測指標??筆D-1單藥治療非小細胞肺癌,PD-L1是療效和預后的預測指標,但在聯合化療治療中相關性減弱(因療效和預后整體提升)。

我們認為,抗PD-1單藥治療的療效與TMB、TIME相關;在當前缺乏有效的生物標志物的情形下,一線聯合治療方案具有患者整體生存獲益最大化的潛力。

肺癌治療范式:未來將以抗PD-1免疫治療為基石

NSCLC預后改善,長期生存率出現突破性跨越

綜合已公布數據結果的臨床試驗分析,抗PD-1治療晚期非小細胞肺癌,無論是二線單藥(CM003、KN001、CM017、CM057、KN010)、一線單藥(KN001、CM026、KN024、KN042)、一線聯合化療(KN189、KN407),都能顯著降低進展或死亡風險,改善預后;而且一線獲益大于二線,聯合獲益大于單藥,前線進展后遠期仍有獲益。

更重要的是,抗PD-1治療的療效具有持久性,長期生存率出現突破性跨越:

R26; 傳統化療范式:預期5年生存率僅約5%

R26; 二線免疫單藥:預期5年生存率達到15%,其中鱗癌患者獲益高于非鱗癌

R26; 一線免疫單藥:預期5年生存率超過20%,其中PD-L1高表達患者獲益更多

R26; 一線聯合治療:預期5年生存率可達30%,其中非鱗癌患者獲益高于鱗癌

R26; 抗PD-1治療3-4年后生存曲線逐步走平,死亡風險越來越低

預期5年生存率從5%提高到15-30%,這在傳統化療范式甚至靶向治療中,都是難以想象的!對驅動基因變異陰性的晚期非小細胞肺癌患者而言,長期生存將不再是小概率事件,這好比是雪中送炭。

我們認為療效與滲透率正相關;在非小細胞肺癌晚期一線適應癥中,抗PD-1治療的預期滲透率有可能高于化療和靶向藥。

抗PD-1免疫治療將顯著提升多種實體瘤的5年生存率

從1970s到2010s,美國癌癥患者5年生存率顯著提升;主要得益于腫瘤早篩早診(如LDCT、MRI、PET-CT、鉬靶、結腸鏡、PSA檢測等)的技術推廣和治療范式(手術、放療、化療、移植、靶向)的創新驅動。

部分血液瘤(如兒童急性白血病、部分淋巴瘤等)存在潛在治愈性療法;部分實體瘤(前列腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌等)通過早期診斷、手術切除,也已實現了長期無疾病或無復發生存,預后得到顯著改善。

但部分實體瘤(如胰腺癌、肝膽癌、肺癌、食管癌、腦癌、胃癌等)患者人數眾多、預后仍然較差;初診時多為不可手術的晚期轉移性疾病,仍然接受以化療為基石的治療范式,缺乏靶向藥或新型治療范式,中位總生存期僅1-1.5年。

以抗PD-1治療為基石的免疫治療正在顛覆傳統化療范式,其中部分晚期實體瘤患者的預后將會取得突破性進展,預測5年生存率有望提高10%。

免疫腫瘤學的未來:提高響應、逆轉耐藥

抗PD-1一線聯合治療成為標準治療方案后,仍有兩類人群未被滿足:

R26; 無響應人群:約50%,目標進一步降低;提高一線響應率、減少原發耐藥,尋找更廣譜或更精準的治療方案,讓大多數患者至少能獲得一次疾病緩解的機會

R26; 耐藥難治人群:約20-30%,目標進一步降低;提高持續響應率、減少繼發耐藥,尋找后線療法、逆轉耐藥

R26; 持續響應人群: 約20-30%,目標提高到50%以上;提高依從性和響應持久性,讓更多患者能長期持續響應

免疫腫瘤學的未來:以抗PD-1治療為基石(backbone),探索聯合治療方案

R26; 一線聯合治療:協同增效,如PD-1+化療(提高響應、避免超進展),PD-1+抗血管(微環境正?;?

R26; 后線挽救治療:逆轉耐藥,如PD-1+地西他濱(r/r cHL逆轉耐藥),CD20+CD47(B-NHL逆轉耐藥)

R26; 全球研發進度靠前的新靶點、新分子、新方案,具備全球臨床開發和商業化價值

PD-L1/TGF-β雙功能抗體具備me-better潛力

免疫腫瘤學新靶點的主要研發方向:

R26; 以抗PD-1單抗為基準,單藥頭對頭證明優效(me-better)

R26; 聯合抗PD-1治療方案,具有一線協同增效或后線逆戰耐藥的作用

R26; 單藥或聯合治療安全性好,晚期一線可實現免化療(chemo-free)方案

德國默克雪蘭諾:PD-L1/TGF-β雙功能抗體bintrafusp alfa(M7824)

2018-06在ASCO 2018宣布ph1試驗中NSCLC 2L隊列數據,PD-L1陽性人群ORR=37%(10/27),PD-L1高表達人群ORR=86%(6/7)(已更新截止2018-07-23)

R26; 2019-02:GSK宣布與德國默克達成全球戰略聯盟,全球范圍共同臨床開發及商業化推廣M7824,首付款

  

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